PALLADİA

Tablet başına 10mg, 20mg ve 50mg'lık toceranib eşleniği toceranib fosfat.

PALLADIA, birkaç reseptör tirozin kinazı (RTK) hedefleyen çoklu kinaz inhibitörü, toceranib'in fosfat tuzudur. Ampirik formülü C22H25FN4O2H3O4P ve moleküler ağırlığı 494,46'dır. Kimyasal adı (Z)-5-[(5-Floro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-N-(2-pirolidin-1-iletil)-1H-pirol-3-karboksamid fosfattır. Toceranib fosfat, indolinon kimyasal yapısına sahip küçük bir moleküldür.

Etki Mekanizması Toceranib fosfat, hem doğrudan antitümör hem de antianjiojenik aktiviteye sahip küçük bir moleküldür. Klinik öncesi farmakoloji çalışmalarında, toceranib seçici olarak bölünmüş kinaz reseptör tirozin kinaz (RTK) ailesinin bazı üyelerinin tirozin kinaz aktivitesini inhibe etmiştir. Bunların bazıları tümör büyümesi, patolojik anjiyogenez ve kanserin metastatik ilerlemesinde rol oynar. Toceranib, hem biyokimyasal hem de hücresel deneylerde Flk-1/KDR tirozin kinaz (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü, VEGFR2), trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) ve kök hücre faktörü reseptörü (Kit) aktivitesini inhibe etmiştir. Toceranib'in in vitro olarak endotel hücreleri üzerinde antiproliferatif bir etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Toceranib tedavisi, bölünmüş kinaz RTK c-kit'te aktive edici mutasyonlar eksprese eden tümör hücre hatlarında hücre döngüsü durmasını ve ardından apoptozu indükleyebilir. Köpek mast hücresi tümör büyümesi sıklıkla c-kit'teki aktive edici mutasyonlar tarafından yönlendirilir.

Antianjiogenez sınıfındaki diğer antineoplastik ajanların embriyo ölümünü ve fetal anormallikleri artırdığı bilinmektedir. Anjiyogenez embriyonik ve fetal gelişimin kritik bir bileşeni olduğundan, PALLADIA uygulamasını takiben anjiyogenezin inhibisyonunun dişi köpekte gebelik üzerinde olumsuz etkilere yol açması beklenmelidir.

Farmakokinetik İntravenöz uygulamayı takiben, toceranib'in farmakokinetiği çok büyük bir dağılım hacmi (>20 L/kg, dokulara bölünmeyi gösterir), yaklaşık 16 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ve >1 L/saat/kg'lık bir klerens ile karakterizedir. İki hafta boyunca gün aşırı oral olarak tablet şeklinde uygulanan 3.25 mg serbest baz eşdeğeri (sbe)/kg toceranib dozları rejimi ile (7 doz), sağlıklı Beagle köpeklerinde (7.2 - 12.5 kg arası) plazmadaki toceranib'in farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 5: Farmakokinetik Parametreler

Farmakokinetik Parametreler (Ortalama ± 1SD)	Toplam (n=11; 6E, 5K) Doz 1	Toplam (n=10; 5E, 5K) Doz 7
Eliminasyon yarı ömrü, t₁/₂ (saat)	16,4 ± 3,6	17,2 ± 3,9
Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, Tmax (saat)	5,3 ± 1,6	6,2 ± 2,6
Maksimum plazma konsantrasyonu, Cmax (ng/mL)	86 ± 22	109 ± 41
Cmin (ng/mL)* †	12,7 ± 6,0	18,7 ± 8,3
Plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan, AUC0-48 (ng·saat/mL)*	1833 ± 508	2635 ± 939

* Doza normalize edilmiş değer (3,25 mg/kg doza göre ayarlanmış) † Cmin, doz aralığına karşılık gelen doz sonrası 48. saatteki konsantrasyondur.

Toceranib'in oral biyoyararlanımı %77'dir. PALLADIA %91 ila %93 oranında yüksek protein bağlıdır.

Bu çalışmaya dahil edilen deneklerin homojenliğine rağmen, denekler arasında büyük değişkenlik gözlendiği not edilmelidir. Uygulama yolundan bağımsız olarak, günde iki kez 5 mg/kg'a kadar olan dozlarda doğrusal farmakokinetik gözlenmiştir. In vitro hepatosit ve karaciğer mikrozom test sistemi kullanılarak, Z izomerinin köpeklerde, insanlarda, kedilerde ve sıçanlarda toceranib'in N-oksit türevine metabolize olduğu bulunmuştur. In vitro çalışmada küçük bir cinsiyet farkı gözlenmesine rağmen (erkek köpeklerde %81 dönüşüm, dişi köpeklerde %56 dönüşüm), in vivo toceranib farmakokinetiğinde hiçbir fark gözlenmemiştir. Böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği veya ırkın toceranib farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

PALLADIA tabletleri, köpeklerde bölgesel lenf nodu tutulumu olan veya olmayan Patnaik derece II veya III, tekrarlayan, kutanöz mast hücreli tümörlerin tedavisinde endikedir.

Başlangıç dozu olarak 3,25 mg/kg vücut ağırlığını, iki günde bir oral yolla uygulayınız (Tablo 1'e bakınız). Gerekirse, yan etkileri yönetmek için 0,5 mg/kg'lık doz azaltmaları (minimum doz iki günde bir 2,2 mg/kg (1,0 mg/lb) olacak şekilde) ve doz kesintileri (PALLADIA'nın iki haftaya kadar kesilmesi) uygulanabilir (Tablo 2'ye ve ayrıca Uyarılar ve Önlemler bölümüne bakınız).

İlk 6 hafta için yaklaşık haftalık ve sonrasında yaklaşık 6 haftada bir yapılan veteriner değerlendirmelerine göre dozu ayarlayınız.

• PALLADIA yemekle birlikte veya yemeksiz uygulanabilir.
• Tabletleri bölmeyiniz.

Tablo 1:

Canlı Ağırlık			Tablet adedi
Kilogram	Doz	10 mg	15 mg	50 mg
5.0 - 5.3	15 mg		1
5.4 - 6.9	20 mg	2
7.0 - 8.4	25 mg			1
8.5 - 10.0	30 mg		2
10.1 - 11.5	35 mg	2	1
11.6 - 13.0	40 mg	1	2
13.1 - 14.6	45 mg		3
14.7 - 16.1	50 mg			1
16.2 - 17.6	55 mg	1	3
17.7 - 19.2	60 mg	1		1
19.3 - 20.7	65 mg		1	1
20.8 - 23.0	70 mg	2		1
23.1 - 26.9	80 mg		2	1
27.0 - 29.9	95 mg		3	1
30.0 - 32.3	100 mg			2
32.4 - 34.6	110 mg	1		2
34.7 - 36.1	115 mg		1	2
36.2 - 38.4	120 mg	2		2
38.5 - 43.0	130 mg		2	2
43.1 - 47.6	150 mg			3
47.7 - 49.9	160 mg	1		3
50.0 - 51.5	165 mg		1	3
51.6 - 53.8	170 mg	2		3
53.9 - 58.4	180 mg		2	3
58.5 - 63.0	200 mg			4
63.1 - 65.3	210 mg	1		4
65.4 - 71.5	215 mg		1	4
71.6 - 78.5	250 mg			5
78.6 - 80.7	260 mg	1		5
80.8 - 86.9	265 mg		1	5
87.0 - 100.0	300 mg			6

Tablo 2:

Toksisite	Doz Ayarlaması
Nötropeni
>1000/μL	Doz seviyesini koruyun
≤1000/μL veya nötropenik ateş veya enfeksiyon	>1000/μL ve klinik belirtiler normale dönene kadar ilacı durdurun; sonra dozu 0.5 mg/kg azaltın
Böbrek Toksisiteleri (Kreatinin)
<2.0 mg/dL	Doz seviyesini koruyun
≥2.0 mg/dL	<2.0 mg/dL olana kadar ilacı durdurun, sonra dozu 0.5 mg/kg azaltın
Albümin
<1.5 g/dL	>2.5 g/dL olana kadar ilacı durdurun, sonra dozu 0.5 mg/kg azaltın
Hematokrit
<26%	>30% olana kadar ilacı durdurun, sonra dozu 0.5 mg/kg azaltın
İshal
2 günden az süreyle günde <4 sulu dışkılama	Doz seviyesini koruyun ve destekleyici bakım uygulayın
Günde ≥4 sulu dışkılama veya ≥ 2 gün	Dışkı şekillenene kadar ilacı durdurun ve destekleyici bakım uygulayın. Doz uygulamasına tekrar başlandığında, dozu 0.5 mg/kg azaltın
GI Kanama
> 2 gün boyunca dışkıda taze kan veya siyah katranımsı dışkı veya açık kanama veya dışkıda kan pıhtıları	İlacı durdurun ve dışkıda kan belirtilerinin tümü çözülene kadar destekleyici bakım uygulayın, sonra dozu 0.5 mg/kg azaltın

Damızlık olarak kullanılan köpeklerde, gebe veya emziren dişi köpeklerde kullanmayınız.

ABD'de yapılan bir klinik saha çalışması, 6 haftalık maskeli bir faz ve ardından açık etiketli bir fazdan oluşmuştur. Bu çalışma, bölgesel lenf nodu tutulumu olan veya olmayan Patnaik derece II veya III, tekrarlayan, kutanöz mast hücreli tümörleri olan 151 hasta sahibine ait köpekte PALLADIA'nın güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmiştir. Maskeli faz sırasında bildirilen en yaygın yan etkiler Tablo 3'te özetlenmiştir; tüm çalışma boyunca (maskeli faz ve açık etiketli faz birleştirilmiş olarak) bildirilenler ise Tablo 4'te özetlenmiştir.

Tablo 3. Maskelenmiş faz sırasında en sık görülen yan etkilerin özeti ^a

Yan Etki	Plasebo (n = 64)		PALLADIA (n = 87)
	Herhangi Bir Derece^b	Derece 3 veya 4^b	Herhangi Bir Derece^b	Derece 3 veya 4^b
İshal	26.6%	3.1%	46.0%	6.9%
İştahsızlık	31.3%	6.3%	39.1%	6.9%
Letarji	29.7%	3.1%	35.6%	4.6%
Kusma	32.8%	6.3%	32.2%	9.2%
Topallık	9.4%	0.0%	17.2%	0.0%
Kilo kaybı	3.1%	0.0%	14.9%	1.1%
Dışkıda kan/GI kanama/ hemorajik ishal	3.1%	0.0%	12.6%	2.3%
Kas-iskelet sistemi bozukluğu	6.3%	0.0%	11.5%	1.1%
Dehidrasyon	4.7%	0.0%	9.2%	2.3%
Dermatit	9.4%	1.6%	9.2%	0.0%
Kaşıntı	4.7%	0.0%	9.2%	0.0%
Takipne	4.7%	0.0%	8.0%	1.1%
Lokalize ağrı	4.7%	0.0%	8.0%	0.0%
Bulantı	3.1%	0.0%	8.0%	1.1%
Genel ağrı	4.7%	1.6%	6.9%	0.0%
Polidipsi	7.8%	0.0%	6.9%	0.0%
Ateş	3.1%	0.0%	5.7%	2.3%
Gaz	3.1%	0.0%	5.7%	0.0%
Pigmentasyon bozukluğu	1.6%	0.0%	5.7%	0.0%
Laboratuvar Anormalliği	Herhangi Bir Derece^c	Derece 3 veya 4^c	Herhangi Bir Derece^c	Derece 3 veya 4^c
Nötropeni	6.3%	0.0%	46.0%	0.0%
Trombositopeni	20.3%	0.0%	24.1%	0.0%
Alanin aminotransferaz artışı	21.9%	4.7%	24.1%	1.1%
Hipoalbuminemi	7.8%	0.0%	12.6%	0.0%
Hematokrit düşüşü	7.8%	0.0%	5.7%	3.4%
Hiperbilirubinemi	1.6%	1.6%	5.7%	0.0%
Kreatinin artışı	4.7%	0.0%	5.7%	0.0%
İdrar yolu enfeksiyonu	1.6%	0.0%	5.7%	0.0%

^a Maskeleme fazı sırasında ortalama çalışma süresi PALLADIA ile tedavi edilen köpekler için 37.0 gün (medyan, 42.0 gün) ve plasebo ile tedavi edilen köpekler için 27.6 gündü (medyan, 21.0 gün); istatistiksel karşılaştırmalarda bu farklılık için herhangi bir düzeltme yapılmadı.

^b Araştırmacılar 1, 2, 3 veya 4 şiddet derecesi atadı (1- en az şiddetli; 4- en şiddetli).

^c Laboratuvar anormalliklerinin derecelendirilmesi, köpekler için uyarlanmış Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Toksisite Kriterleri kılavuzuna dayanmaktadır (1- en az şiddetli; 4- en şiddetli).

Tablo 4. Çalışma sırasında en sık görülen advers reaksiyonların özeti (maskelenmiş faz ile açık etiketli faz birleştirilmiş)

Yan Etkiler	Herhangi Bir Derece⁺	Derece 3 veya 4⁺
İshal	58.6%	8.3%
İştahsızlık	49.7%	8.3%
Kusma	47.6%	9.7%
Letarji	39.3%	4.1%
Topallık	22.8%	0.0%
Kilo kaybı	21.4%	2.8%
Dışkıda kan/GI kanama/hemorajik ishal	18.6%	2.8%
Dehidrasyon	15.2%	2.1%
Kaşıntı	12.4%	0.0%
Pigmentasyon bozukluğu	11.7%	0.0%
Dermatit	11.0%	0.0%
Kas-iskelet sistemi bozukluğu	11.0%	0.0%
Genel ağrı	8.3%	0.0%
Dış kulak iltihabı	8.3%	0.0%
Hızlı nefes alıp verme	8.3%	0.0%
Bulantı	7.6%	1.4%
Aşırı su içme	7.6%	0.0%
Ateş	6.9%	2.8%
Artrit	6.2%	0.0%
Lokalize ödem	6.2%	0.0%
Bakteriyel cilt enfeksiyonu	5.5%	0.0%
Konjonktivit	5.5%	0.0%
Laboratuvar Anormalliği	Herhangi Bir Derece⁺	Derece 3 veya 4⁺
Nötropeni	44.8%	1.4%
Hipoalbuminemi	28.3%	1.4%
Trombositopeni	28.3%	2.1%
Artmış alanin aminotransferaz	27.6%	4.1%
Azalmış hematokrit	11.0%	2.8%
Artmış kreatinin	13.8%	1.4%
Hiperbilirubinemi	6.9%	0.0%
İdrar yolu enfeksiyonu	7.6%	0.0%

• PALLADIA ile tedavi süresi 2 ile 812 gün arasında değişmiştir (ortalama 144 gün; medyan 68 gün). Tüm köpekler en az 1 doz PALLADIA almıştır.
• Araştırmacılar 1, 2, 3 veya 4 şiddet derecesi atamıştır (1 = en az şiddetli; 4 = en şiddetli).
• Laboratuvar anormalliklerinin derecelendirilmesi, köpekler için uyarlanmış Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Toksisite Kriterleri kılavuzuna dayanmaktadır (1 = en az şiddetli; 4 = en şiddetli).
• Diğer yan etkiler de rapor edilmiş ancak köpeklerin < 5%'inde görülmüştür.
• Herhangi bir köpekte birden fazla yan etki görülebilir.

PALLADIA, ödeme ve pulmoner tromboembolizm dahil tromboembolizme yol açabilen vasküler disfonksiyona neden olabilir. Klinik belirtiler ve klinik patoloji normale dönene kadar ilacı kesin. Vasküler homeostazı sağlamak için, ameliyat yapmadan önce ilacı kestikten sonra en az 3 gün bekleyin (bkz. Advers Reaksiyonlar).

PALLADIA ile tedavi edilen köpeklerde nadiren gastrointestinal perforasyon dahil ciddi ve bazen ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar meydana gelmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar). Gastrointestinal ülserasyon şüphesi varsa, ilaç uygulamasını durdurun ve uygun şekilde tedavi edin.

İNSANLAR İÇİN KULLANILMAZ. BU VE TÜM İLAÇLARI ÇOCUKLARIN ERİŞEMEYECEĞİ YERDE SAKLAYIN. Çocuklar PALLADIA ile temas etmemelidir. Çocukları tedavi edilen köpeklerin dışkı, idrar veya kusmuğundan uzak tutun.

İlaca maruz kalmamak için, PALLADIA'yı uyguladıktan sonra ellerinizi sabun ve su ile yıkayın ve dışkı, idrar, kusmuğa ve kırılmış veya nemlenmiş PALLADIA tabletlerine doğrudan temas etmemek için koruyucu eldiven giyin. Tüm atık malzemeleri plastik bir torbaya koyun ve genel atık olarak atmadan önce ağzını kapatın. Gözler kazara ilaca maruz kalırsa, gözleri hemen su ile yıkayın. Bir kişi tarafından kazara yutulması durumunda, derhal tıbbi yardım alın, doktora ambalaj prospektüsünü veya etiketi gösterin. Bu ilaç kazara yutulursa kusma veya ishal gibi mide-bağırsak rahatsızlıkları oluşabilir.

Hamile kadınlar, hamile kalma olasılığı olan kadınlar veya emziren anneler bu kullanım önlemlerine özellikle dikkat etmelidir. (Yukarıdaki kullanım talimatlarına bakın.) PALLADIA, sınıfındaki diğer ilaçlar gibi, tümörlerde yeni kan damarlarının oluşumunu engeller. Benzer şekilde, PALLADIA gelişmekte olan fetüste kan damarı oluşumunu etkileyebilir ve doğmamış bebeğe zarar verebilir (doğum kusurlarına neden olabilir). Hamile kadınlar için, PALLADIA'nın kazara yutulması gebelik üzerinde olumsuz etkilere neden olabilir.

Anemi, azotemi, hipoalbüminemi ve hiperfosfatemi aynı anda ortaya çıkarsa PALLADIA kullanımını geçici olarak durdurun. Değerler iyileştiğinde ve albümin >2,5 g/dL olduğunda, 1 ila 2 hafta sonra tedaviye 0,5 mg/kg doz azaltımı ile devam edin. Bu durumlardan herhangi biri tek başına ortaya çıkarsa geçici tedavi kesintileri gerekebilir: hematokrit <%26, kreatinin ≥2,0 mg/dL veya albümin <1,5 g/dL. Ardından, hematokrit >%30, kreatinin <2,0 mg/dL ve albümin >2,5 g/dL olduğunda tedaviye 0,5 mg/kg doz azaltımı ile devam edin.

Nötrofil sayısı ≤1000/μL ise PALLADIA kullanımını geçici olarak durdurun. Nötrofil sayısı >1000/μL'ye döndüğünde, 1 ila 2 hafta sonra 0,5 mg/kg doz azaltımı ile tedaviye devam edin. Şiddetli nötropeni tekrarlarsa daha fazla doz azaltımı gerekebilir.

Tedaviden önce sistemik mast hücre tümörünün varlığı, PALLADIA ile tedavi edildiğinde köpeği klinik olarak anlamlı mast hücre degranülasyonuna ve olası şiddetli sistemik yan etkilere yatkın hale getirebilir. PALLADIA ile tedaviye başlamadan önce sistemik mastositozu dışlamak için girişimlerde bulunulmalıdır.

PALLADIA, hızlı tedavi gerektiren şiddetli ishal veya GI kanaması ile ilişkilendirilmiştir. Klinik belirtilerin şiddetine bağlı olarak doz kesintileri ve doz azaltımları gerekebilir. (Dozaj ve Uygulama bölümündeki Tablo 2'ye bakınız.)

Gastrointestinal ülserasyon veya perforasyon riskinin artması nedeniyle PALLADIA ile birlikte steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçları dikkatli kullanın.

PALLADIA karaciğerde metabolize edilir. PALLADIA'nın CYP3A4 ailesinin güçlü inhibitörleri ile birlikte uygulanması PALLADIA konsantrasyonlarını artırabilir. PALLADIA'nın metabolizmasını inhibe edebilecek eşzamanlı ilaçların etkisi değerlendirilmemiştir. Eşzamanlı ilaç gerektiren hastalarda ilaç uyumluluğu izlenmelidir.

PALLADIA'nın 24 aydan küçük veya 5 kg'dan daha az ağırlıktaki köpeklerde güvenli kullanımı değerlendirilmemiştir.

Aşağıda sunulan hedef hayvan güvenlik çalışmasında, PALLADIA'nın dar bir güvenlik marjına sahip olduğu gösterilmiştir; PALLADIA ile tedavi edilen köpekler, doz ayarlaması gerektiğini gösterebilecek advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. 6 mg/kg grubundaki iki köpek, sırasıyla çalışmanın 23. ve 27. günlerinde klinik toksisiteler nedeniyle ötenazi edilmiştir.

Toceranib, yaklaşık 2 yaşında 20 erkek ve 20 dişi yetişkin Beagle köpeğine 13 ardışık hafta boyunca doz kesintisi olmaksızın her iki günde bir oral olarak 0 mg/kg (plasebo, 12 köpek), 2 mg/kg (0.5X, 8 köpek), 4 mg/kg (1X, 12 köpek) veya 6 mg/kg (1.5X, 8 köpek) dozlarda uygulanmıştır. Toceranib kilo kaybına, yem tüketiminde azalmaya, pankreas, gonad, adrenal, kas ve hematopoietik değişikliklere neden olmuştur.

Yem tüketimi, 6 mg/kg grubunda plaseboya kıyasla azalmış, ortalamalar arasındaki en büyük fark 35. günde görülmüştür. 4 mg/kg grubunda vücut ağırlığındaki azalma 31. günde, 6 mg/kg grubunda ise 15. günde plaseboya kıyasla görülmüş ve çalışma boyunca devam etmiştir. Neredeyse sadece arka bacaklarda gözlenen doza bağlı topallık ve bacak ağrısı, tüm tedavi gruplarında plaseboya kıyasla daha fazlaydı ve 6 mg/kg grubu en yüksek insidansı göstermiştir. Sertlik ve zayıflık neredeyse sadece 6 mg/kg grubunda görülmüştür. Oral mukozada kızarıklık tüm tedavi gruplarında gözlenmiştir. 4 mg/kg grubundaki bir köpekte oral ülserasyonlar ve 6 mg/kg grubundaki bir köpekte cilt ülserasyonları görülmüş, her ikisinde de bakteriyel enfeksiyonlar mevcuttu. Dört grupta da ishal veya yumuşak dışkı görülmüştür.

Hematoloji analizleri, 4 ve 6 mg/kg gruplarında hematokrit, hemoglobin ve eritrosit sayısında azalma ve retikülosit sayısında, eritrosit sayısındaki daha fazla azalmayı sınırlayacak kadar iyileşme eğilimi gösteren bir azalma göstermiştir. Beyaz kan hücresi sayıları, öncelikle nötrofillerdeki bir azalmaya bağlı olarak, tüm tedavi gruplarında plaseboya kıyasla çalışma boyunca önemli ölçüde daha düşüktü. Lenfositler, özellikle düşük dozda daha az derecede azalmıştır. Eozinofiller ve bazofiller belirgin, kalıcı azalmalar göstermiştir. Monositler etkilenmemiştir.

Trombosit sayıları 4 ve 6 mg/kg gruplarında hafifçe artmıştır. 4 ve 6 mg/kg grubunda fibrinojende artışlar gözlenmiştir.

4 ve 6 mg/kg gruplarında aspartat aminotransferaz, kreatin kinaz ve serum fosfor konsantrasyonlarında artışlar gözlenmiştir. 6 mg/kg grubunda alkalin fosfatazda artışlar görülmüştür. Tedavi gruplarının her birinde bir köpekte amilazda artış görülmüştür. 6 mg/kg grubundaki bir köpekte serum potasyumunda artış görülmüştür. 6 mg/kg grubunda laktat dehidrojenaz ve globülinlerde artışlar gözlenmiştir.

Tedaviyle ilişkili mikroskobik değişiklikler arasında sternal ve femoral kemik iliğinin hücreselliğinde hafiften belirgin azalma yer almıştır. Buna karşılık dalakta, esas olarak eritropoez olmak üzere hafif ekstramedüller hematopoez vardı. Pankreasta, doza bağlı olarak zimogen granüllerinin yaygın kaybı ile karakterize edilen hafif ila orta dereceli asiner degranülasyon meydana gelmiştir. Adrenal bezlerde, tüm dozlarda minimal kortikal konjesyon/hemoraji meydana gelmiş, doz ilişkisi düşündürücü olmuştur. Adrenal kortikal vakuolizasyon tüm gruplarda düşük sıklıkta not edilmiştir. Her iki cinsiyetin üreme organlarında doza bağlı değişiklikler kaydedilmiştir. Erkeklerde doza bağlı germ hücresi tükenmesi, tübüler vakuolizasyon ve olgun spermatozoa sayılarında azalmalar görülmüştür. Dişilerde, yumurtalıklar olgun/gerileyen korpus luteumların azalmış insidansını ve küçük foliküllerin artmış insidansını göstermiştir.

6 mg/kg grubundaki iki köpek (bir erkek, bir dişi) sırasıyla çalışmanın 23. ve 27. günlerinde tedaviyle ilişkili klinik toksisiteler nedeniyle ötenazi edilmiştir. Terminal sendromun başlangıcı, yem alımında belirgin azalma ve melena olarak görülmüştür. Takip eden 9 gün boyunca, azalan yem alımı neredeyse tam anoreksiye ilerlemiş ve hematokezya ortaya çıkmıştır. Kilo kaybı, letarji, arka bacak topallığı ve zayıflık gözlenmiştir. Aşağıdaki klinik patoloji sonuçları, 6 mg/kg grubundaki diğer köpeklerde görülen değişikliklerle ve ayrıca köpeklerin ötenaziden hemen önceki zayıf durumlarına bağlı değişikliklerle tutarlıdır. Her iki köpekte de total protein, globülinler, fosfor, kolesterol, trigliseritler ve fibrinojende artışlar vardı. Bir köpekte pansitopeni, hematokrit, hemoglobin, retikülosit, albümin ve PT'de azalma ve bandlarda artış vardı. Hematüri de mevcuttu. Diğer köpekte ayrıca lenfosit, eozinofil, klorür ve sodyumda azalma ve RBC, hematokrit, hemoglobin, trombosit, ALP, amilaz, kreatinin, BUN, magnezyum, potasyum ve total bilirubinde artışlar vardı. Pıhtılaşma profili her iki köpekte de PT'de azalma ve PTT'de artış göstermiştir. Bu köpekler, çalışmanın sonuna kadar hayatta kalan hayvanlarda tanımlanan mikroskobik bulgulara ek olarak lenf nodlarında, timusda ve bağırsakla ilişkili lenfatik dokularda lenfoid tükenme ve hafif ila belirgin gastrointestinal lezyonlar göstermiştir. Bu iki köpekte ayrıca gastrointestinal sistem, böbrekler, pankreas, hipofiz bezi ve adrenal bezlerde lezyonlar vardı.

SAKLAMA KOŞULLARI Kontrollü oda sıcaklığında 20° ile 25° C arasında saklayınız.

ÜRETİCİ Pfizer Inc, Ascoli, Italy